压力有害身体，但竟能促进精子活力！Nature子刊：压力会改变附睾上皮细胞的基因表达模式，提升精子的线粒体呼吸能力和活动力

近年来，来自科研圈一个扎心的冷知识是男性Y染色体越来越短，其包含的基因数目已经由1600万年前的1500个降为目前的50个，这引发了一系列对于男性遗传问题的讨论和研究。

新冠的大流行给当下年轻人的身心健康带来了深刻而持久的压力，并由此产生了一系列相关疾病，其中对于男性生殖健康的影响备受关注。已有研究表明压力会对男性生殖健康产生影响， 然而其内在的分子机制尚不清楚。

近日，来自美国科罗拉多大学和马里兰大学的研究人员在国际知名期刊Nature Communications在线发表了题为“Stress increases sperm respiration and motility in mice and men”的研究论文，该研究发现压力可以显著增加 2-3 个月后的精子活力，而这一生物学反应涉及到与线粒体和代谢途径相关的7282 个DNA 区域。

图1：文章标题

感知压力提高精子活力

在该团队的前期研究中，研究人员确定了不同时间点男性先前感知压力评分 （PSS） 与精子非编码小 RNA （sncRNA） 的比例变化对男性生殖健康至关重要[1]。因此，研究人员推测在关键时间点先前感知的压力也可能增加人类队列中的精子活力。

为了证明这个推测，研究人员使用计算机辅助精子分析仪（CASA）测量了34名志愿者6个月期间的感知压力评分和精子活力。结果表明：衡量精子的活力的多个指标都与压力大小呈正相关。

图2：健康男性在感知压力升高后 2-3 个月精子活力增加

压力提高精子活力的能量机制

进一步，研究人员对压力提高精子活力的机制进行了探究。在之前的研究中，他们发现人组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)可以作为附睾中的应激反应性组蛋白修饰标志物。因此，研究人员选择使用附睾上皮细胞 （EEC）在体外构建模型对其发生机制进行了探究。

使用新型的染色质分析技术——核酸酶靶向切割和释放 (CUT&RUN)，研究人员发现超过 50% 的 H3K27me3 结合位点与基因启动子区域相关，而这些H3K27me3 结合基因座与参与线粒体组织以及其他代谢和分解代谢过程的基因相关。

图3：CUT&RUN 测序分析结果

为了进一步探究是否染色质水平的变化可以影响下游基因调控，研究人员使用转录组分析了基因表达情况， 结果发现了 272 个差异表达基因，其中187 个差异基因表现为下调。

同时，研究人员使用全细胞呼吸测定法对附睾上皮细胞线粒体能量变化进行了检测，并使用短发夹 RNA （shRNA）验证了糖皮质激素受体 （GR） 对线粒体同种异体变化的调节作用，进一步阐明了压力感知对于精子能量变化的影响。

图4：线粒体复合物1与线粒体能量供应

细胞外囊泡增加精子能量供应

目前，许多研究已经表明细胞外囊泡(EV)可以作为传递皮质酮生物学作用的关键桥梁，因此接下来，研究人员进一步探究了细胞外囊泡对附睾上皮细胞线粒体呼吸和能量传递的调节作用。

利用全细胞呼吸测定法，研究人员将尾部精子与皮质或附睾上皮细胞来源的细胞外囊泡进行共孵育来评估其对精子线粒体呼吸的影响。结果发现：附睾上皮细胞来源的细胞外囊泡显著增加了共孵育精子的基础线粒体呼吸、细胞外酸化率、ATP 生成速率和糖酵解 ATP 生成速率。

 图5：细胞外囊泡增加了精子的呼吸和活力

同时，研究人员利用计算机辅助精子分析仪对皮质来源的细胞外囊泡介导的线粒体呼吸增加的功能影响进行了评估，结果与之前一致，均观察到衡量精子活力的各项指标显著升高。

总结

随着当下“社会内卷”的日益加重，人们不可避免的承受着来自于方方面面的压力，慢性压力对于模式动物与人健康和疾病的长久影响已经得到许多研究证实。然而，其对于生殖健康的影响还存在许多研究空白，这也是广大男性读者较为关心的一个问题。

这项研究首先通过基因层面的分析确定了压力感知对于精子能量代谢的影响，进一步地通过能量代谢研究确定了其中涉及线粒体能量稳态调节的详细机制。最后，通过细胞外囊泡对其信号传导机制进行了分析。不仅为我们展现了能量代谢研究的常规思路，也让我们认识到了日常压力对男性生殖健康影响的内在机理。

现代心理学的研究表明，适当的压力有利于提高我们适应环境的能力，这也与本项研究的结论不谋而合。

最后，不得不提的是，“水满则溢，月盈则亏”。压力尽管能带来一定的“生产力”，但是还必须适度才好！压力太大时，一定要及时调节放松自己！

参考文献：

[1] Morgan, C. P. et al. Repeated sampling facilitates within- and between-subject modeling of the human sperm transcriptome to identify dynamic and stress-responsive sncRNAs. Sci. Rep. 10, 1–20 (2020).

[2] Moon, N., Morgan, C.P., Marx-Rattner, R. et al. Stress increases sperm respiration and motility in mice and men. Nat Commun 15, 7900 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52319-0

撰文 | 王尔德

编辑 | lcc

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